This is default featured slide 1 title

This is default featured slide 2 title

This is default featured slide 3 title

This is default featured slide 4 title

This is default featured slide 5 title

Aktywność biologiczna insuliny

Aktywność biologiczna insuliny jest zróżnicowana. Wywiera ona bezpośredni lub pośredni wpływ na główne funkcje metaboliczne ustroju.
Aktywuje ona procesy związane ze spichrzaniem substratów energetycznych i odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy glukozowej. Zakres działania insuliny, podobnie jak mechanizmy jej działania, nie zostały w pełni poznane. Wpływa ona pobudzająco na transport glukozy, aminokwasów i potasu do komórek insulinozależnych. Aktywuje lub hamuje procesy wewnątrzkomórkowe przez fosforylację i defosforylację białek i enzymów. Indukuje syntezę enzymów przez wpływ stymulujący na syntezę kwasów nukleinowych i białek (procesy transkrypcji i translacji oraz transport aminokwasów). Insulina jest również hormonem warunkującym wzrastanie i prawidłowy rozwój organizmu. Wpływ insuliny uwarunkowany jest możliwością powstania na powierzchni komórek kompleksu insuliny ze swoistym receptorem insulinowym. Kompleks ten wyzwala wiele reakcji wewnątrzkomórkowych, a także zwiększa znacznie aktywność białka transportującego glukozę (GLUT). Przenośnik glukozowy (GLUT) wykazuje znaczne zróżnicowanie. W komórce B i błonie hepatocytów obecny jest GLUT 2. W komórkach mięśniowych i innych występuje GLUT 4. Zarówno GLUT 2, jak i GLUT 4 wykazują słabe powinowactwo do glukozy i zwiększają znacznie aktywność pod wpływem insuliny. W komórkach insulinoniezależnych są przenośniki, które cechuje bardzo duże powinowactwo do glukozy: GLUT 1 (krwinka czerwona, o.u.n.), GLUT 3 (o.u.n.), GLUT 5 (jelito cienkie).

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Liczba receptorów insulinowych

Liczba receptorów insulinowych ulega redukcji pod wpływem hiperinsuli- nizmu (down regulation), a funkcja bywa zaburzona z powodu blokowania przez przeciwciała receptorowe i wskutek mutacji genu wpływającego na syntezę receptora, który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu 19 chromosomu. Wyróżnia się pięć odmian dysfunkcji receptora uwarunkowanych genetycznie: brak lub zaburzona synteza (leprechaunizm),
zaburzony transport receptora do błony komórkowej, zmniejszenie powinowactwa
dysfunkcja kinazy tyrozynowej, zaburzone odtwarzanie receptora (recycling).

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Funkcję wtórnych przekaźników insulinowych mogą spełniać

Białka G, cyklaza adenylanowa, cGMP oraz cPIP (cykliczny prostaglandyloinozytylo- fosforan), wytwarzany pod wpływem insuliny we wszystkich tkankach insulinozależnych.
W następstwie stymulacji receptora insulinowego powstają dwa rodzaje efektów biologicznych: metaboliczne i wzrostowe. Prawdopodobnie autofos- forylacja receptora powoduje transfosforylację sąsiednich receptorów insulinowych, a także zwiększenie aktywności receptora IGF-1 i zwielokrotnienie skutków biologicznych. Kompleks insulina-receptor ulega internalizacji. Receptor może ulegać wewnątrzkomórkowo degradacji lub wrócić na powierzchnię komórki (recycling). Insulina po odłączeniu od receptora wchodzi prawdopodobnie w nowe połączenia z receptorami obecnymi w obrębie struktur wewnątrzkomórkowych, a następnie ulega inaktywacji. Receptory insulinowe występują zarówno w tkankach insulinozależnych, jak i insulino- niezależnych (mózg, kości, chrząstki, erytrocyty, monocyty itd.). Do chwili obecnej ich rola w komórkach insulinoniezależnych nie została wyjaśniona.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Receptor insulinowy

Receptor insulinowy jest złożony z czterech łańcuchów – dwa łańcuchy A (alfa) i dwa łańcuchy B (beta) – połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Łańcuchy alfa, o masie cząsteczkowej 130 tys. daltonów, tworzą na powierzchni komórki miejsce wiązania insuliny (ryc. 3).
Łańcuchy beta, o masie cząsteczkowej 95 tys. daltonów, zlokalizowane są głównie wewnątrzkomórkowo i są de facto enzymem – kinazą tyrozynową. Wiązanie insuliny z receptorem powoduje uaktywnienie kinazy tyrozynowej, która w obecności ATP ulega autofosforylacji i przekazuje sygnały z kompleksu insulina-receptor do wnętrza komórki. Następstwem tego są procesy fosforylacji i defosforylacji insulinozależnych enzymów w cytoplazmie. Docelowe rezultaty biologiczne zależne są od rodzaju komórki (np. w tłuszczowych – lipogeneza, w mięśniowych – synteza glikogenu). Wiązanie insuliny z receptorem powoduje jednocześnie zwiększenie aktywnego transportu glukozy i potasu do komórek insulinozależnych.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Losy wstrzykiwanej i endogennej insuliny

Rozkład insuliny odbywa się z udziałem enzymów noszących wspólną nazwę – insulinaza. Proces degradacji przebiega dwuetapowo. Najpierw ule- gają rozdzieleniu łańcuchy A i B wskutek rozpadu wiązań dwusiarczkowych (transhydrogenaza glutationowa), a następnie dokonuje się enzymatyczny rozkład łańcuchów peptydowych (peptydazy). Insulina wydzielona z wysp trzustkowych trafia do żyły wrotnej, a następnie do wątroby. W wątrobie około 50% insuliny ulega degradacji w hepatocy- tach. Insulina rozkładana jest również w nerkach, tkance mięśniowej, w łożysku. Łańcuch C przechodzi przez wątrobę w całości. Proinsulina ulega we krwi częściowej konwersji do insuliny i łańcucha C. Łańcuch C w nie zmienionej postaci wydalany jest głównie z moczem. W moczu obecne są również niewielkie ilości insuliny (ok. 2%). Okres półtrwania insuliny jest krótki, wynosi 4—10 min, proinsuliny – około 23 min, a łańcucha C – do 30 min. W warunkach fizjologicznych proinsulina stanowi niewielki, kilkuprocentowy dodatek do insuliny. Jeżeli zapotrzebowanie na insulinę jest bardzo duże, a zwłaszcza długotrwałe, procent proinsuliny może znacznie się zwiększyć. Insulina wywiera wpływ na komórki docelowe za pośrednictwem swoistego receptora.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Wydzielanie insuliny może nastąpić w procesie emiocytozy

Międzygatunkowe różnice w składzie aminokwasowym łańcucha C, a co za tym idzie i proinsuliny, są bardzo duże, dotyczą wielu aminokwasów. Umożliwia to rozróżnienie immunologiczne łańcucha C ludzkiego od gatunkowo obcych i zostało wykorzystane do oznaczania ludzkiego łańcucha C metodą radioimmunologiczną (CPR).
Wydzielanie insuliny może nastąpić w procesie emiocytozy z ziarnistości spichrzeniowych lub bezpośrednio z pęcherzyków gładkich szlakiem nieregu- lowanym (constitutive pathway).
Emiocytoza jest procesem czynnym endoergicznym i następuje wyłącznie z udziałem ATP i jonów Ca aktywujących kalmodulinę. W wyniku emiocytozy ziarnistości zlewają się z błoną komórkową i następnie otwierają na zewnątrz do przestrzeni pozakomórkowej. Przemieszczenie ziarnistości odbywa się w komórce z udziałem kurczliwych struktur mikrofilamentów i zaktywo- wanej kalmoduliny. Jeżeli aktywność sekrecyjna komórki B jest mała, dłużej spichrzane ziarnistości wydzielnicze mogą ulegać degradacji w lizosomach (granulolysis-crinophagy).
Sekrecja insuliny ma charakter pulsacyjny i następuje w stałym rytmie (ok. 12 min). Nie wiadomo dokładnie, od czego zależy rytm pulsacyjny. Prawdopodobnie regulator tego rytmu jest w trzustce i działa w sprzężeniu zwrotnym z wątrobowym wytwarzaniem glukozy i uwalnianiem insuliny z komórki B. Istnieją przypuszczenia, że pulsacja wydzielania insuliny przyczynia się do zachowania wrażliwości receptorów insulinowych (zmniejsza down regulation). Poza tym istnieje dobowy rytm sekrecji insuliny. Jest ona największa w godzinach wczesnorannych i przedpołudniowych, maleje po południu i jest najmniejsza po północy między 1° i 3°°. U osoby dorosłej trzustka wydziela insulinę w ilości 20-40 j./24 h.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Struktura drugorzçdowa proinsuliny

Ostatecznie w ziarnistościach w komórce B spichrzana jest insulina i łańcuch C w ilościach równomolarnych oraz niewielka ilość proinsuliny (kilka procent). Niezbędnym warunkiem aktywności biologicznej insuliny jest zdolność wiązania ze swoistym receptorem insulinowym. Zależy ona od obecności na powierzchni cząsteczki specyficznego układu aminokwasów, który powstaje podczas fałdowania się cząsteczki. Insulina spichrzona w ziarnistościach tworzy układy kilkucząsteczkowe. Dwucząsteczkowe dimery łączą się po trzy i powstają heksamery wiążące cynk i mające budowę krystaliczną, heksagonalną.
Cząsteczka ludzkiej insuliny wykazuje stosunkowo niewielkie różnice w składzie aminokwasowym w porównaniu z wieprzową lub wołową. Insulina wieprzowa, podobnie jak wielorybia, różni się tylko jednym aminokwasem od insuliny ludzkiej. W pozycji 30 łańcucha B ma alaninę zamiast treoni- ny. Insulina wołowa różni się dodatkowo dwoma innymi aminokwasami: w łańcuchu A w pozycji 8 jest alanina zamiast treoniny, a w pozycji 10 walina zamiast izoleucyny.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Łańcuch A i Łańcuch B

Łańcuch A (21 aminokwasów) i łańcuch B (30 aminokwasów) spięte są dwoma mostkami S-S. Trzecie wiązanie dwusiarczkowe jest w obrębie łańcucha A (ryc. 1).
Nieprawidłowa struktura proinsuliny uniemożliwia pełną proteolizę cząsteczki. Znane są mutanty proinsuliny występujące w rodzinnej hiperpro- insulinemii, w której w wyniku proteolizy powstają formy pośrednie złożone z łańcuchów A-C lub B-C.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Pobudzający wpływ na komórkę B wywierają

Substraty metaboliczne – glukoza, aminokwasy, substancje ketonowe, WKT, elektrolity,
hormony – glukagon, GIP, inne enterohormony (tab. 5), prolaktyna,
bodźce nerwowe przez receptory adrenergiczne beta2, muskarynowe i neurotransmittery, np. VIP. Aktywność komórki B hamują: hormony – insulina, somatostatyna, aminy katecholowe i prawdopodobnie łańcuch C i PP, bodźce nerwowe przez receptory adrenergiczne beta2, neuropeptyd Y, w stanach patologicznych duże stężenie IL-1 i wirusy z grupy Picorna.
Gen wpływający na syntezę insuliny zlokalizowany jest na krótkim ramieniu 11 chromosomu. Biosynteza insuliny zaczyna się od cząsteczki preproin- suliny, która różni się od proinsuliny obecnością łańcucha sygnalnego złożonego z 24 aminokwasów. Łańcuch ten jest odłączony bardzo wcześnie na etapie rybosomalnym syntezy, a powstała proinsulina gromadzi się w zbiornikach siateczki endoplazmatycznej i po przejściu do aparatu Golgie- go poddana zostaje działaniu enzymów proteolitycznych. Proinsulina jest długim łańcuchem peptydowym złożonym z 86 aminokwasów, który jest spięty trzema mostkami dwusiarczkowymi. Prawidłowa struktura drugorzę- dowa proinsuliny warunkuje jej podatność na działanie enzymów. Enzymy proteolityczne powodują w warunkach fizjologicznych wycięcie łańcucha łączącego C i czterech aminokwasów – trzech arginin i lizyny. Pozostałe dwa łańcuchy tworzą właściwą cząsteczkę insuliny.

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn

Biosynteza i sekrecja insuliny

Biosynteza i sekrecja insuliny stymulowane są przede wszystkim przez aktywację układu cyklazy adenylanowej w błonie komórkowej i następowe zwiększenie stężenia cAMP wewnątrz komórki B. Podobny skutek wywołuje hamowanie aktywności enzymu rozkładającego cAMP, czyli fosfodwuesterazy.
Większość bodźców działa na komórkę B przez receptory w błonie komórkowej, lecz może to być również stymulacja omijająca układ cyklazy adenylanowej, jak w przypadku aminokwasów. Niezbędnym warunkiem sprawnego reagowania komórki B jest dostateczne stężenie ATP wytwarzanego w cyklu glikolitycznym oraz odpowiednie stężenia jonów, a zwłaszcza Ca, P, Mg.
W warunkach fizjologicznych najsilniejszym bodźcem dla komórki B jest glukoza działająca przez układ cyklazy adenylanowej. Zakłada się istnienie na powierzchni komórki B swoistego glukoreceptora „rozpoznającego” wahania glikemii. W życiu płodowym komórka B reaguje na glukozę już w pierwszej połowie ciąży, ale w tym okresie znacznie silniej stymulują sekrecję insuliny aminokwasy. Ten odmienny sposób reagowania obserwuje się często jeszcze w pierwszych 2-3 tygodniach życia u wcześniaków i noworodków z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania (IUGR).

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn
error: Content is protected !!